PDE5-estäjät

PDE5-estäjien erektiota parantava vaikutus perustuu verisuonten sileän lihaksiston rentoutumiseen peniksen paisuvaiskudoksessa. Näin veren virtaus peniksen alueella voimistuu ja erektion kovuus ja kesto paranevat. Kaikkien PDE5-estäjien erektiota parantava vaikutus vaatii seksuaalisen halun ja kiihotuksen. 

Laajat tutkimukset osoittavat, että sildenafiili, tadalafiili, vardenafiili ja avanafiili ovat varsin tehokkaita: noin 80 % potilaista hyötyy hoidosta. Haittavaikutukset ovat samankaltaisia, johtuen samasta perusvaikutusmekanismista. Yleisimmät haittavaikutukset kaikilla PDE5-estäjillä ovat

Sivuvaikutus	Sildenafili	Tadalafiili	Vardenafili	Avanafili
Päänsärky	12,8%	14,5%	16%	9,3%
Flush-oire	10,4%	4,1%	12%	3,7%
Närästys	4,6%	12,3%	4%	harvinainen
Nenän tukkoisuus	1,1%	4,3%	10%	1,9%
Huimaus	1,2%	2,3%	2%	0,6%
Näköhäiriot	1,9%		<2%	ei
Selkäkipu		6,5 %		<2%
Lihassärky		5,7%		<2%

Flush-oire: kasvojen punoitus ja kuumotus

Muita harvinaisempia sivuvaikutuksia ovat esimerkiksi lihaskivut ja selkäkivut (tadalafil) ja näköhäiriöt (sildenafil). PDE5-estäjät ovat kaiken kaikkiaan varsin hyvin siedettyjä. Sitä osoittaa se, että haittavaikutusten vuoksi hoidon keskeyttää vain noin 2 % potilaista. Joka tapauksessa näillä lääkkeillä on toisistaan jossain määrin poikkeava sivuvaikutuskirjo. Näin ollen kannattaa kokeilla muita PDE5-estäjiä, mikäli haittaavia sivuvaikutuksia ilmenee. Käytännössä ainoa ehdoton käytön este PDE5-estäjille on nitrovalmisteiden samanaikainen käyttö. Tämä johtuu siitä, että PDE5-estäjät voivat vaarallisessa määrin voimistaa nitrovalmisteiden verenpainetta laskevaa vaikutusta.

Tällä hetkellä Suomessa on markkinoilla sildenafiili, tadalafiili, vardenafiili  ja avanafiili.

Sildenafiili (Viagra, Vizarsin, Sildenafil)

Sildenafiili tuli markkinoille vuonna 1998 nimellä Viagra, ja voidaan hyvällä syyllä sanoa, että se mullisti erektiohäiriöiden lääkehoidon. Se oli ensimmäinen suun kautta otettava erektiohäiriölääke, jolla oli tieteellisesti todistettu teho. Aiemmin ainoa tehoava hoito oli pistoshoito, jota monet potilaat kuitenkin vierastivat sen käytön hankaluuden takia, siitäkin huolimatta, että se on hyvin tehokas lääke. 

Sildenafiilin turvallisuus sekä hyvä tai erinomainen teho on osoitettu useissa eri sairausryhmissä varsin vankasti. Huonommin sildenafiilistä apua ovat saaneet sokeritautia sairastavat, joista noin 60 % on raportoinut erektioiden parantumisesta hoidon ansiosta. Eturauhasen poistoleikkauksen jälkeen vain noin 40 % potilaista saa apua erektioonsa, joskin tässä potilasryhmässä leikkaustekniikalla on merkittävä osuus.

Viagran patenttisuoja loppui 2010 alkuvuodesta, ja markkinoille on tullut rinnakkaisvalmisteita, jotka sisältävät saman määrän sildenafiiliä kuin alkuperäinen Viagra. Sildenafiilin hinta on näiden rinnakkaislääkkeiden myötä laskenut murto-osaan alkuperäisestä.

Sildenafiilin vaikutus

Sildenafiilin vaikutus alkaa yleensä noin tunnissa ja kestää ainakin 3–5 tuntia. Aiemmin ruokailulla katsottiin olevan epäedullinen vaikutus sildenafiilin tehoon. Vuonna 2007 julkaistun lumekontrolloidun satunnaistetun tutkimuksen mukaan sildenafiilin teho ei kuitenkaan näytä heikkenevän, vaikka lääke otetaan ruokailun yhteydessä tai tunti ennen ruokailua. Kohtuullinen alkoholin käyttö on sallittua sildenafiilin käytön yhteydessä.

Tadalafiili (Cialis)

Tadalafiili tuli myyntiin helmikuussa 2003. Lääkettä on tutkittu useiden eri sairauksien aiheuttamissa erektiohäiriöissä. Eräässä laajassa 12 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa oli mukana 1 112 miestä, joiden ikä oli 22–82 (keski-ikä 59) ja erektiohäiriön syy vaihteleva. Tutkimuksessa 20 mg tadalafiiliä sai aikaan erektion paranemisen 81 %:lla potilaista, 80 %:lla erektio oli riittävä yhdynnän aloittamiseen ja 70 %:lla se kesti riittävän pitkään. Teho on siis samanlainen kuin sildenafiilillä. Sokeritautia sairastavilla erektioita parantava teho näyttäisi olevan samaa luokkaa kuin sildenafiilillä; noin 64 % potilaista raportoi erektioiden parantumisesta.

Lääkkeen olennaisena ominaisuutena on sen pitkä vaikutusaika: vaikutus kestää ainakin 36 tuntia; 80 % yhdyntäyrityksistä onnistui aikavälillä 4–36 tuntia lääkkeen ottamisen jälkeen. Huolimatta pitkästä vaikutusajasta mahdollisten sivuvaikutusten huippu on noin kahden tunnin kuluttua lääkkeen ottamisesta, jonka jälkeen ne lievenevät. Kliininen vaikutus alkaa jopa alle puolessa tunnissa, mutta vaikutus saa täyden tehon 1–2 tuntia lääkkeen ottamisesta. Ruokailu tai kohtuullinen alkoholin käyttö eivät vaikuta tadalafiilin tehoon.

Tadalafiilin päivittäinen annostelu

Syksyllä 2007 myyntiluvan saivat Cialis 2,5 mg ja Cialis 5 mg tabletit, jotka on tarkoitettu päivittäin tapahtuvaan annosteluun. Näin käytettynä erektiota parantava teho on jatkuva. Päivittäinen annostelu sopii esim. potilaille, joiden tiedetään hyötyvän Cialiksesta ja jotka käyttävät vähintään kaksi kertaa viikossa jotain tarvittaessa annosteltavaa erektiolääkettä. Jatkuva annostelu voi hieman alentaa verenpainetta, joka on huomioitava potilailla, joilla on hyvin matala verenpaine tai joilla on verenpainelääkitys.

Taustaa

Tadalafiilin pitkä vaikutusaika (jopa 36 tuntia) on alusta alkaen tarjonnut teoreettisen mahdollisuuden päivittäiseen annosteluun. Päivittäisen annostelu selkeänä on yhdyntöjen täydellinen riippumattomuus lääkkeen otosta.

Aiheesta on julkaistu muutama hyvä tutkimus. Seuraavassa lyhyet yhteenvedot yllä luetelluista tutkimuksista.

Tutkimus 1

Annostelu: tadalafiili 20 mg tarvittaessa tai tadalafiili 10-20 mg päivittäin. Tutkimukseen osallistui 112 miestä, joiden ikä oli 21–79 vuotta ja erektiohäiriö oli kohtalainen tai vaikea. He kaikki olivat aiemmin kokeilleet tadalafiiliä normaalilla tavalla (vain tarvittaessa) otettuna, mutta eivät olleet saaneet riittävää apua. Potilaat käyttivät sitten 12 viikon ajan tadalafiiliä 10–20 mg päivässä.

Jakson lopussa 66 % potilaista onnistui saamaan erektion joka mahdollisti yhdynnän aloittamisen ja 58 %:lla erektio säilyi loppuun asti. Vastaavat prosenttiluvut normaalilla vain tarvittaessa otetulla lääkityksellä saaneilla olivat 28 % ja 21 %. Päivittäin otettuna 10 ja 20 mg olivat teholtaan samanveroisia.

Yleisimmät sivuvaikutukset olivat päänsärky, närästys ja kasvojen punoitus. Päivittäin annosteltuna sivuvaikutukset esiintyminen oli jopa hivenen vähäisempää kuin tarvittaessa otettuna. Tutkimuksen yhteenvetona todetaan, että päivittäin otettu tadalafiili on tehokas ja hyvin siedetty erektiohäiriön hoitokeino, jolla voidaan auttaa potilaita, jotka eivät saa riittävää apua vain tarvittaessa tapahtuvalla annostelulla.

Tutkimus 2

Annostelu: tadalafiili 20 mg tarvittaessa tai tadalafiili 10 mg päivittäin. Tutkimukseen osallistui 145 miestä iältään 19–82 vuotta. Erektiohäiriön aste vaihteli lievästä vaikeaan. Potilaat saivat joko 10 mg tadalafiiliä joka päivä tai sitten he käyttivät 20 mg vain tarvittaessa. Kaikki potilaat käyttivät kumpaakin vaihtoehtoa 12 viikkoa. 

Riittävän erektion yhdynnän aloittamiseen sai 73 % potilaista jotka käyttivät lääkettä vain tarvittaessa ja 85 % potilaista, jotka käyttivät sitä päivittäin. Erektio säilyi yhdynnän loppuun 67 % potilaista, jotka ottivat 20 mg tadalafiiliä tarvittaessa ja 80 % potilaista jotka ottivat sitä 10 mg päivässä. Tutkimuksen lopuksi osallistujilta kysyttiin vielä, kumpaa annostelutapaa he pitivät parempana. 28 % suosi tarvittaessa annostelua ja 72 % päivittäistä.

Yleisimmät sivuvaikutukset olivat päänsärky, närästys ja kasvojen punoitus. Ne kaikki olivat hieman harvinaisempia lääkettä päivittäin otettaessa. Yhteenvetona todetaan, että päivittäin otettu 10 mg tadalafiili on tehokaampi hoitokeino kuin vain tarvittaessa otettu 20 mg.

Tutkimus 3

Annostelu: tadalafiili 5 mg päivittäin ja tadalafiili 10 mg päivittäin. Tähän 12 viikkoa kestäneeseen monikeskustutkimukseen osallistui 268 21–78-vuotiasta miestä, joiden erektiohäiriön vaikeusaste oli vaihteleva. Potilaat saivat päivittäin joko lumelääkettä, tadalafiiliä 5 mg tai tadalafiiliä 10 mg. 

Riittävän erektion yhdynnän aloittamiseen sai 46 % lumeryhmästä, 79 % 5 mg ryhmästä ja 80 % 10 mg ryhmästä. Yhdynnän sai vietyä loppuun vastaavasti 21 %, 67 % ja 72 %. Yleisimmät sivuvaikutukset olivat närästys (6–11 %), päänsärky (6–10 %) ja selkäkivut (4–10 %). Yhteenvetona on, että sekä 5 mg että 10 mg tadalafiiliä päivittäin annosteltuna on tehokas ja turvallinen erektiohäiriön hoitomuoto.

Tutkimus 4

Annostelu: tadalafiili 2½ mg päivittäin ja tadalafiili 5 mg päivittäin. Tässä 24 viikon mittaisessa tutkimuksessa käytettiin lumelääkettä ja tadalafiiliä 2½ mg ja 5 mg päivittäisillä annoksilla. Mukana oli 287 miestä iältään 25–82 vuotta, joiden erektiohäiriö oli asteeltaan vaihteleva. 

Tutkimuksen lopussa erektio oli riittävä yhdynnän aloittamiseen lumeryhmässä 51 %:lla, 2½ mg ryhmässä 65 %:lla ja 5 mg ryhmässä 71 %:lla. Erektio oli riittävä yhdynnän loppuun viemiseen vastaavasti 31 %:lla, 50 %:lla ja 57 %:lla. Yhteenvetona todetaan, että tadalafiili 2½ mg ja 5 mg päivittäin otettuna ovat tehokkaita ja turvallisia erektiohäiriön hoidossa.

Referoijan, dosentti Juhana Pihan kommentit:

Useiden aiempien tutkimusten perusteella tarvittaessa otettuna tadalafiili 20 mg saa aikaan yhdynnän aloittamiseen riittävän erektion noin 80 %:lla ja yhdynnän loppuun asti viemiseen riittävän erektion noin 70 %:lla erektiohäiriöpotilaista. Edellä referoitujen tutkimusten perusteella vastaavaan tehoon päästään käyttämällä tadalafiiliä 5 mg päivässä. Annostelu 10 mg päivässä ei ole olennaisesti parempi kuin 5 mg päivässä, mutta 2½ mg päivässä näyttäisi hieman huonommalta kuin 5 mg päivässä, joskin kuitenkin varsin hyvältä.

Tadalafiili kuuluu siis fosfodiesteraasi-5-estäjiin (PDE-5), kuten sildenafiili (Viagra) ja vardenafiili (Levitra). Lääkkeen jatkuvalla annostelulla on todennäköisesti muitakin lääketieteellisiä etuja kuin vain erektiohäiriön hoito. Tiedetään, että jatkuva fosfodiesteraasi-5-estäjä-hoito on tehokas kohonneen keuhkovaltimopaineen hoidossa. PDE-5-estäjillä on raportoitu sydäntä suojaavia vaikutuksia tietyissä tilanteissa. Säännöllinen sildenafiili- ja tadalafiilihoito voivat parantaa verisuonten ns. endoteelin toimintaa pidemmälläkin tähtäimellä. Näiden mielenkiintoisten asioiden tiimoilla tehdään tällä hetkellä vilkasta tutkimustyötä.

Vardenafiili (Levitra)

Vardenafiili tuli myyntiin keväällä 2003. Lääkkeestä on runsaasti tutkimustietoa. Tutkimuksiin on osallistunut tuhansittain eri-ikäisiä miehiä, joiden erektiohäiriön syy ja vaikeusaste ovat olleet vaihtelevia. Laajassa tutkimuksessa (505 miestä) 20 mg Levitra sai aikaan parantuneen erektiokyvyn 81 %:lla, riittävän penetraatiokyvyn 80 %:lla ja erektion ylläpitokyvyn 65 %:lla 12 viikon hoidon jälkeen. 

Lääkettä on tutkittu erikseen useissa eri sairausryhmissä. Verenpainetautia sairastavilla miehillä 20 mg Vardenafiiliä sai aikaan onnistuneen yhdynnän aloituksen 81 %:lla potilaista, joilla ei ollut käytössä verenpainelääkettä, ja 74 %:lla, joilla oli vähintään yksi verenpainelääke käytössä. Erektio kesti riittävän pitkään onnistuneen yhdynnän suorittamiseksi vastaavissa ryhmissä 66 ja 58 prosentilla miehistä.

Sokeritaudissa (tyyppi 1 ja 2) 20 mg Levitra-annoksen jälkeen yhdynnän aloitus onnistui 64 %:lla ja erektio kesti riittävän pitkään 54 %:lla. Eturauhasen poistoleikkauksen jälkeen yhdynnän aloitus onnistui 48 %:lla ja erektio kesti riittävän kauan 34 %:lla. Kaikki edellä mainitut tehoa kuvaavat prosenttiluvut ovat hyvin lähellä sildenafiilin ja tadalafiilin vastaavia lukuja.

Vardenafiilin tehoa tutkittiin tosielämän puitteissa noin 26 000 potilaan joukossa. Ensimmäisen lääkeannoksen jälkeen 78 % sai yhdynnän aloittamiseen riittävän erektion ja 68 %:lla erektio kesti yhdynnän ajan. 66 % oli tyytyväisiä tai hyvin tyytyväisiä. Jos erektiohäiriö oli lievä, ensimmäisen annoksen seurauksena 89 % sai riittävän aloituserektion ja 82 %:lla se säilyi yhdynnän ajan ja tyytyväisiä oli 79 %. Jos häiriö oli kohtalainen, vastaavat luvut olivat 82 %, 72 % ja 69 % ja jos vaikea, 57 %, 46 % ja 44 %.

Lääkkeen tehoa selvitettiin myös 6. ja 12. käyttökerran yhteydessä. Riittävän aloituserektion sai 6. kerralla 84 % ja 12. kerralla 88 % ja erektio kesti riittävän pitkään 6. kerralla 76 %:lla ja 12. kerralla 84 %:lla. Jopa vaikeassa erektiohäiriössä 12. käyttökerralla riittävän aloituserektion sai 77 % ja erektio kesti riittävän pitkään 69 %:lla. Nähdään siis, että vardenafiilin teho paranee lääkityksen aloittamisen jälkeen.

Avanafiili (Spedra®)

Avanafiili on uuden sukupolven nopeavaikutteinen PDE5-estäjä. Se sai myyntiluvan Yhdysvalloissa 27.4.2012 ja EU:ssa vuoden 2014 loppupuolella.

Ananafiili, jonka kauppanimi on Spedra, vaikuttaa samalla mekanismilla kuin aiemmat suun kautta otettavat erektiolääkkeet (sildenafiili, tadalafiili, vardenafiili). Se rentouttaa peniksen alueella sileätä lihaskudosta saaden näin alueen valtimot laajenemaan. Vaikutus vaatii seksuaalisen kiihottumisen. Lääkkeen vahvuudet ovat 50 mg, 100 mg ja 200 mg.

Avanafiilin erityisominaisuus

Avanafiilin erityisominaisuus vanhoihin lääkkeisiin verrattuna on vaikutuksen nopea alkaminen. Tutkimuksissa sen on todettu vaikuttavan jopa jo noin 15 minuutissa, kun esimerkiksi sildenafiilin (Viagra®, Sildenafil®, Vizarsin®) vaikutuksen alkaminen kestää noin tunnin. Ruokailu ei vaikuta tehoon.

Teho on samaa luokkaa kuin vanhoissa lääkkeissä, 77 %. tutkimuspotilaista sai yhdyntään riittävän erektion. Sivuvaikutuksetkin ovat samankaltaisia: päänsärky (5,6 %), kasvojen punoitus (3,5 %), nenän tukkoisuus (2,1 %). Avanafiiliä ei saa käyttää, mikäli lääkitykseen kuuluu mikä tahansa nitrovalmiste.

Vertailu suun kautta otettavien erektiolääkkeiden tehosta ja sivuvaikutuksista

Suun kautta otettavia erektiolääkkeitä on ollut saatavilla pian 25 vuoden ajan. Ensimmäisenä markkinoille tuli Viagra (sildenafiili) 1998, nyt markkinoilla on lukuisia eri lääkkeitä. Kaikki myyntiluvan saaneet valmisteet on kiistatta todettu lumelääkettä merkittävästi tehokkaammiksi. Ei ole olemassa kuitenkaan tietoa, mikä lääke ja millä annoksella olisi tehokkain ja turvallisin.

Tämän yhteenvetotutkimuksen tarkoituksen oli selvittää, mitä tiedetään eri erektiolääkkeiden tehosta ja sivuvaikutuksista lääkkeen markkinoille tulon jälkeen. Tutkimusta varten tehtiin tietohaku lääketieteellisistä tietokannoista 22.1.2013 saakka. Tulokset saatiin laskettua ns. meta-analyyseillä, joissa yhdistetään usean tutkimuksen tuloksia tilastotieteen menetelmin. Seuraavista erektiolääkkeistä saatiin kerättyä riittävästi tutkimustietoa analyysiä varten: avanafiili (Spedra) , lodenafiili, mirodenafiili, sildenafiili (Viagra, Sildenafil, Vizarsin), tadalafiili (Cialis), udenafiili ja vardenafiili Levitra). Kaikista lääkkeistä oli mukana useampia eri annosvahvuuksia. Tehoa selsvitettiin 82 mukaan otetun tutkimuksen tietojen perusteella  (yhteensä 47 626 potilasta) ja sivuvaikutuksia 72 tutkimuksen (20 325 potilasta) perusteella.

Teho

Kaikki lääkkeet kaikilla annoksilla olivat tehokkaampia kuin lumelääke. Suhteellinen tehokkuus (%) lumelääkettä vastaan oli seuraava (annokset mg) tehokkain ensimmäisenä)

Lääkeaine	Annos [mg]	Teho [%]
sildenafiili	50	47
sildenafiili	100	46
tadalafiili	25	44
udenafiili	200	44
mirodenafiili	100	42
sildenafiili	25	41
vardenafiili	20	39
tadalafiili	20	38
vardenafiili	10	35
lodenafiili	80	35
udenafiili	100	33
tadalafiili	10	33
tadalafiili	5	31
tadalafiili	2	30
avanafiili	100	29
avanafiili	200	29
mirodenafiili	50	26
sildenafiili	10	26
vardenafiili	5	25
avanafiili	50	21

Tummennetut saatavilla Suomessa

Minkä tahansa sivuvaikutuksen esiintyminen oli seuraava (%) (ensimmäisenä vähiten sivuvaikutuksia aiheuttaneet)

Lääkeaine	Annos [mg]	Sivuvaikutukset [%]
avanafiili	50	8,55
vardenafiili	5	8,68
tadalafiili	10	10,23
tadalafiili	5	11,39
udenafiili	100	11,42
sildenafiili	25	12,14
mirodenafiili	50	16,12
avanafiili	200	16,44
avanafiili	100	18,14
vardenafiili	10	18,15
sildenafiili	50	18,42
mirodenafiili	100	18,61
tadalafiili	20	21,01
sildenafiili	100	21,88
udenafiili	200	23,57
vardenafiili	20	25,11

Yhteenveto

Laajan meta-analyysin perusteella näyttäisi siltä, että kaikki markkinoilla olevat erektiolääkkeet ovat tehokkaita ja hyvin siedettyjä. Tehoa ja sivuvaikutuksia arvioitaessa parasta tehoa toivoville miehille sildenafiili 50 mg olisi ensisijainen vaihtoehto. Miehille, joille vähäiset sivuvaikutukset ovat tärkeitä tehon ohella, tadalafiili 10 mg olisi hyvä lääke. Udenafiili 100 mg olisi toinen vaihtoehto, mutta sitä ei ole Suomessa saatavilla.

Sivun lähteet

Tadalafiili:

Tutkimus 1. Chris McMahon: Efficacy and safety of daily tadalafil in men with ereectile dysfunction previously unresponsive to on-demand tadalafil. J Sex Med 2004;1:292-300

Tutkimus 2. Chris McMahon: Comparison of efficacy, safety and tolerability of on-demand tadalafil and daily dosed tadalafil for the treatment of erectile dysfunction. J Sex Med 2005;2:415-427

Tutkimus 3. Hartmut Porst ym: Evaluation of the efficacy and safert of once-a-day dosing of tadalafil 5 mg and 10 mg in the treatment of erectile dysfunction: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Eur Urology 2006;50:351-359

Tutkimus 4 J Rajfer ym.: Tadalafil dosed once a day in men with erectile dysfunction: a randomized, double-blind, placebo-vontrolled study in US. Int J Impot Res 2006;19:95-103

Vardenafiili

Eric Cheng. Real-life safety and efficacy of Vardenafil in the treatment of erectile dysfunction – results from 30,010 U.S. patients. J Sex Med 2007;4:432-439.

Vertailu suun kautta otettavien erektiolääkkeiden tehosta ja sivuvaikutuksista:

Chen ym. Phosphodiesterase 5 inhibitors for the treatment of erectile dysfunction: a trade-off network meta-analysis. Eur Urol 2015;68:674-680